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高胆固醇血症

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作者 cfap 31 分钟阅读

胆固醇

介绍

胆固醇，是一种类固醇，胆固醇是所有高等动物的主要固醇（固醇 sterol 又称甾醇），分布在身体组织中，特别是大脑和脊髓，以及动物脂肪和油中。其英文命名 cholesterol 为希腊文的 chole（胆汁）加上 stereos（固体），再加上其化学结构中有羟基，故再接上 alcohol（醇）的后缀 -ol 在结尾。胆固醇在人体内担当重要角色，可说是与生命现象息息相关的重要化合物。


类固醇：steroid，又称类甾体、甾族化合物，类固醇包括固醇（如胆固醇、羊毛固醇、谷甾醇、豆固醇、麦角固醇），胆汁酸和胆汁醇，类固醇激素（如肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素）等。


简单理解：

  • 类固醇：环戊烷多氢菲衍生物
  • 固醇类：环戊烷多氢菲衍生物（含羟基的）
  • 用数学上的语言描述就是：固醇类是类固醇的真子集，固醇类 < 类固醇，固醇类是含羟基的类固醇。

功能

胆固醇是动物细胞膜的重要结构成分，用来调节细胞膜的强度及流动性，胆固醇也可作为类固醇激素、胆汁酸和维生素D生物合成的前体。若血液中胆固醇的总含量过高，则发生心血管疾病的几率会提高。

来源

人体中的胆固醇有两个主要来源：内源性和外源性，所有种类的动物细胞都可以合成它。而在脊椎动物中，肝细胞通常比其它种类的细胞生成更多的胆固醇。

  • 内源性来源：自身合成，约占 70%-80%，在脊椎动物中，肝细胞通常产生最大量，少量由小肠、肾脏等组织合成。
  • 外源性来源：从食物中摄取，约占 20%-30%，胆固醇含量高的食物：动物脑 > 蛋黄

代谢

胆固醇在体内循环。肝脏将胆固醇排到胆汁中，然后储存在胆囊中，胆囊以非酯化形式（通过胆汁）将胆固醇排到消化道中。通常，大约 50% 排出的胆固醇被小肠重新吸收回到血液中。胆固醇需要和脂蛋白结合形成亲水性的复合物，才能在血液中流动。

分类

血脂的基本检测项目为:

  • 总胆固醇：TC，平时说的胆固醇偏高一般指的是总胆固醇。
  • 甘油三酯：TG，triglyceride，港澳台新马地区叫 三酸甘油脂
  • 高密度脂蛋白胆固醇：HDL-C
  • 低密度脂蛋白胆固醇：LDL-C
  • 脂蛋白(a)：别名 LPA、APOA、Lp(a)，是低密度脂蛋白的变体，含有载脂蛋白(a)，是动脉粥样硬化相关疾病的危险因素。

LDL-C 估算公式，单位 mmol/L，结果存在局限性

\[LDL\mbox{-}C \approx TC - HDL\mbox{-}C - \frac{TG}{2.2}\]


一些概念：

  • 载脂蛋白：运载脂类（脂溶性物质：脂肪、脂溶性维生素等）的蛋白质
  • 脂蛋白：载脂蛋白和脂类结合，形成易溶于水的复合物就是脂蛋白，是脂类和蛋白质的结合物，在血液中转运脂类
  • 胆固醇：胆固醇和脂蛋白结合后在血液中运输


LDL 亚组分（按颗粒直径、密度）

  • 大而轻低密度脂蛋白（large buoyant LDL，lbLDL）：在健康个体中的低密度脂蛋白，主要是这种。
  • 小而密低密度脂蛋白（small dense LDL，sdLDL）：颗粒小，密度大


sdLDL 具有很强的致动脉粥样硬化作用。近年来的研究表明，密度高而颗粒小的 LDL 与冠心病的发生、发展、病变程度的相关性更为显著。


五种主要脂蛋白，按密度递增的顺序分类：

  1. 乳糜微粒：Chylomicrons，缩写 CM，将甘油三酯（脂肪）从肠道输送到肝脏、骨骼肌和脂肪组织。
  2. 极低密度脂蛋白：VLDL，将（新合成的）甘油三酯从肝脏携带到脂肪组织。
  3. 中密度脂蛋白：IDL，注意，中密度是介于极地密度和低密度之间，和平常理解的低中高不一样。是由 VLDL 降解而来，之后被代谢变成 LDL 或被肝脏清除。
  4. 低密度脂蛋白：LDL，是 VLDL 和 IDL 的代谢产物，是主要的血液胆固醇载体，在所有脂蛋白中胆固醇含量最丰富。与动脉粥样硬化的进展相关，低密度脂蛋白颗粒被氧化并被巨噬细胞吸收，巨噬细胞变得充血并形成泡沫细胞。这些泡沫细胞经常被困在血管壁中并导致动脉粥样硬化斑块的形成
  5. 高密度脂蛋白：HDL，被认为可将多余的胆固醇转运回肝脏，用于合成激素等，这一过程称为反向胆固醇转运(RCT)。大量的 HDL 颗粒与更好的健康结果相关，而少量的 HDL 颗粒则与动脉粥样硬化性疾病的进展相关。


胆固醇需要和脂蛋白结合形成亲水性的复合物，才能在血液中流动。通常所说的 xxx 密度脂蛋白胆固醇，指的是和 xxx 密度的脂蛋白结合的胆固醇。


胆固醇分类：

  1. 小而密低密度脂蛋白胆固醇：(small dense low density lipoprotein cholesterol，缩写：sdLDL-C)，目前少量大医院有测这一项
  2. 极低密度脂蛋白胆固醇：(very low-density lipoprotein cholesterol，缩写：VLDL-C)，目前少量大医院有测这一项
  3. 中密度脂蛋白胆固醇：(intermediate-density lipoprotein，缩写：IDL)，没见过有测这个的血脂检查单，通常空腹检测不到。
  4. 低密度脂蛋白胆固醇：(low-density lipoprotein cholesterol，缩写：LDL-C)，更容易进入血管壁沉积，形成斑块。
  5. 高密度脂蛋白胆固醇：(high-density lipoprotein cholesterol，缩写：HDL-C)


高胆固醇血症

高胆固醇血症，hypercholesterolemia，是指血液中胆固醇含量过高。

家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症：Familial hypercholesterolemia（FH）是一种遗传性疾病，是儿童期最为严重的脂质代谢疾病，呈常染色体显性或隐性遗传。本病最典型的临床特征为患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）水平异常超高，总胆固醇、载脂蛋白等也会偏高。


相关疾病包括：家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）、家族性ApoB-100缺乏（Familial Defective Apolipoprotein B-100，FDB）、植物固醇血症 Sitosterolemia、Wolman 病 和 家族性脂蛋白脂肪酶缺乏(Familial Lipoprotein Lipase Deficiency)等。

症状

本病最典型的临床特征为患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）水平异常超高，可增加患者发生冠状动脉疾病和心肌梗死的风险，可能早发。同时胆固醇沉积在身体其他部位还会引起黄色瘤（眼睑、跟腱比较常见）、角膜弓等症状。

甘油三酯偏高很多的人容易胰腺炎，胰腺炎症状有：上腹痛、恶心呕吐、发烧，重者可能休克

冠心病

冠心病是由于动脉粥样硬化导致冠状动脉管腔狭窄，使心肌供血不足而引发的一系列临床病症，症状包括胸痛、胸闷、心绞痛等持续3-5分钟大概率就是了。近年来发病年龄逐渐提前，将男性发病年龄小于等于45岁，女性小于等于55岁，定义为早发冠心病。

心脏支架

进口支架大概 15000～20000，国产支架大概 8000～12000，这只是支架的费用。整个手术的费用，如果放一个国产支架大概3万，进口的可能4万，如果多放一个支架可能就多一个支架的费用，支架一般不会脱落或移位，都是伴随终身。冠状动脉近端狭窄达到 70～75% 以上，有症状的冠心病患者可以放支架，远端末梢狭窄一般放支架意义不大。

血管球囊扩张术

费用大概在 2 万到 3 万元之间，普通球囊费用大约在 5 千到 1 万元左右，而特殊球囊因有药物涂层，费用较贵，大约在 2 万元左右

心脏搭桥

绕过阻塞或狭窄严重的心脏动脉，搭建一条新的血流途径。该手术需要从胸部或腿部获取健康血管。将其连接至阻塞的心脏动脉下方。部分人几年后可能还会血管堵塞。费用在 6～15 万之间，具体要看病情和血管状况，包含术前、手术本身、术后监护等费用。


相关基因

  1. LDLR：该基因编码低密度脂蛋白受体，参与胆固醇的代谢。该基因突变引起家族性高胆固醇血症。其中杂合突变引起成人表现的早发动脉硬化，家族性血管疾病（心肌梗死），黄色瘤，睑黄瘤，肌腱增厚，角膜云翳。纯合突变导致儿童早期即出现严重的动脉硬化，多在30岁前死亡。除了心血管系统疾病外，患者还可能反复发作关节炎和腱鞘炎。须注意与谷固醇血症鉴别。
  2. PCSK9：是该基因编码丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏和肠细胞中表达，充当分子伴侣与LDLR结合并使之降解。该基因突变可引起家族性高胆固醇血症，呈常染色体显性遗传。
  3. APOE：该基因编码载脂蛋白E，参与胆固醇代谢。该基因突变引起的家族性高胆固醇血症呈常染色体显性遗传。
  4. LDLRAP1：该基因编码的蛋白质与低密度脂蛋白受体结合，负责将血液中运载胆固醇的低密度脂蛋白运输至细胞内并参与代谢。该基因突变引起家族性高胆固醇血症，呈常染色体隐性遗传。
  5. APOB：该基因突变可降低LDLR的亲和力，引起B型家族性高胆固醇血症（常染色体显性遗传）或家族性ApoB-100缺乏症（常染色体显性遗传，纯合子症状较杂合子更为严重）。
  6. ABCG5/ABCG8：此二基因编码产物为sterolin蛋白，参与植物来源的固醇代谢。该基因突变引起：谷固醇血症（临床表现为黄色瘤，早发动脉硬化；偶发溶血等），呈常染色体隐性遗传。
  7. LIPA：该基因编码溶酶体酸性脂肪酶，在溶酶体中参与高密度脂蛋白的代谢。该基因突变可引起Wolman病（通常由截短型LIPA导致脂质在肝、肾、骨髓等重要脏器的沉积，引发肝脾肿大、肌张力低下、黄疸、贫血和严重营养不良等症状，患儿预后差）及溶酶体性胆固醇酯贮积症（CholesterylEster Storage Disease。系脂质在细胞和组织中大量积聚，引起肝脾肿大和动脉粥样硬化等症状，增加心血管疾病及中风发病风险。患者症状轻重不一，预后取决于并发症严重程度），均呈常染色体隐性遗传。
  8. LPL：该基因编码蛋白脂肪酶，主要存在于脂肪组织和肌肉中，参与乳糜微粒和及低密度脂蛋白中的脂类分解。该基因突变引起家族性脂蛋白脂酶缺乏，呈常染色体隐性遗传。


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胆固醇检测结果的两种单位换算，系数是 38.67，3.5 mmol/L = 3.5 mmol/L * 38.67 = 135 mg/dL


杂合子（HeFH）

杂合子：建议低密度成人高于 4.9 mmol/L，儿童高于 4.1 mmol/L 且有家族史的可怀疑，想要确诊得做基因检测。

纯合子 (HoFH)

纯合子（包括真纯合子、复合杂合子、双杂合子，破坏力都很强）：建议低密度超过 12.9 mmol/L 可怀疑，也可结合家属指标初步判断，或做基因检测来确定，纯合子打针+吃药，指标都不一定能降到正常值。


另：

半合子：在 X 性染色体上的基因，如果是男性，那么基因突变时没有配对的等位基因，就属于半合子

等位基因：一对（2条）常染色体上的相同位置的相同基因。


人类基因组是二倍体，基因都是在一条条染色体上，每两条类似的染色体被组合成一对；每个人都是有46条，23对染色体，其中男性是 22对+XY，女性是 22对+XX。前22对被称为常染色体，后面的X和Y因为跟性别相关，所以又被称为性染色体。一条染色体有多个基因，一个基因有多个位点，一个位点发生突变就可能致病。


有的是其中一个发生问题就会发病（显性），有的是两个都发生问题才会发病（隐性）。 其中，只有一个基因发生问题，另一个好好地，那就叫杂合子变异，如果两个基因都发生变化，那就是纯合子变异。 在X染色体上，在男性体内只有一个X染色体，没有跟它搭伙的，所以发生问题的话，不叫杂合也不叫纯合，叫做半合子变异。


关于基因检测

基因检测可以只做高脂血症相关的基因或全外显的，单人或家系，可咨询医院内分泌科、心内科医生，有的大医院本院可做基因检测，多数是外包给外面专业的基因检测公司合作检测。

治疗药物

ASCVD 是动脉粥样硬化性心血管疾病的缩写

家族性高胆固醇血症治疗药物有：他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂

他汀类药物

虽然有的药可以在一天当中的任意时间吃，但是每天服用时间都要固定


强效他汀：(20mg 阿托伐他汀的效果大致相当于 10mg 瑞舒伐他汀的效果)

  1. 瑞舒伐他汀钙片：英国阿斯利康公司生产，一天中的任意时间口服，不与食物同服(进口原研药：可定)，10mg/片
  2. 阿托伐他汀钙片：美国辉瑞公司生产，一天中的任意时间口服（进口原研药：立普妥），20mg/片


中等效果他汀：

  • 匹伐他汀钙片：晚餐后口服，适合非遗传的高胆固醇患者，对杂合子来说，降胆固醇效果不理想
  • 氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、血脂康（中成药）


新的复方药

  • 复方药，一片药包含两种成分，他汀+固醇抑制剂的组合。比如 瑞舒伐他汀+依折麦布（2023.12.28 赛诺菲的旨立达在国内获批上市）


副作用：

  • 可能 肌肉酸痛（横纹肌溶解），转氨酶升高、血糖升高，用药初期1-3个月做一次生化全套检查（血脂、血糖、肝功能、肾功能），如果有异常可换一种他汀，如果正常，后面半年一年测一次就行。

买国产药请认准包装盒上的 “仿制药一致性评价” 标志，天猫、京东都能买到相应的药。


胆固醇吸收抑制剂

依折麦布（益适纯），进口原研药，美国默沙东（公司在美国与加拿大称为默克（Merck），在其他地区称为默沙东（MSD））生产，网购30片/盒的价格大概是170元

PCSK9 抑制剂

目前已上市的都是针剂，都是皮下注射（腹部、大腿、上臂），英克司兰钠注射液（乐可为）是带针头的注射液，最好要护士打，另几种都是预充式自动注射笔，可以自己打。默沙东在研的口服 PCSK9 抑制剂 MK-0616 已经进入三期临床试验。


进口针：

  1. 依洛尤单抗注射液（瑞百安），美国安进公司生产，2015年通过美、加、欧批准；2018.7.31 在国内获批，用于成人或 12 岁以上青少年纯合子；2019.11 获批更广泛适应症，可用于成人杂合子。冰箱保存，常规是140mg的剂量两周一针，进医保后医院开原价 283.8元/针（以广州医保为例：两针瑞百安567.6+诊查费20=587.6，医保报销后自费149.72）
  2. 阿利西尤单抗注射液（波立达），法国赛诺菲公司生产，2015年美欧获批，2019年12月国内获批，常规起始剂量为 75 mg/支，两周一针，冰箱保存，适用于成人，进医保后医院开 306元/针
  3. 英克司兰钠注射液（乐可为），瑞士诺华公司生产，2020年12月在欧盟获准使用，2021年8月获英国批准使用，2021年12月在美获批，2023年8月国内上市，在初始治疗后三个月注射加强针，此后半年一针，未进医保，9988元/针


国产针：

  1. 托莱西单抗注射液（信必乐），中国的信达生物生产，2023年8月国内上市，根据不同剂量，有2周、4周、6周一针的，当前未进医保，1388元/针

各地医保报销比例不同，价格可能有差异，也不是每家医院都有可以打的针剂


打针可能的副作用：

  • 红斑、瘙痒、疼痛、肌肉酸痛、肝酶异常等


建议用药

单药他汀效果达不到标准时，建议联合用药。单纯打针的降脂效果，很多杂合子患者反馈还不如单纯吃他汀好，所以杂合子打针一般是联合吃药：打针+他汀

  1. 中等剂量的强效他汀（阿托伐他汀/瑞舒伐他汀） + 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）
  2. 针剂（瑞百安[首选]/波立达） + 他汀（阿托伐他汀/瑞舒伐他汀）
  3. 也可以吃复方药，比如 瑞舒伐他汀+依折麦布


注意

他汀单药的高剂量使用经验有限，请谨慎使用，建议最好还是中等剂量联合用药。


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国内药品（西药）名称

通用名称：

  • 通用名称是药品中主要活性成分的名称，由国家药品监督管理部门统一规定，在药品包装上字体最大，最显眼。下图中的“瑞舒伐他汀钙片”就是通用名称，“可定”是商品名称

商品名称：

  • 药品商品名称是指一家企业生产的区别于其他企业同一类产品、经过注册的法定标志名称，商品名右上角往往有符号®或™。不同企业生产的同类药，通用名称相同，就是通过商品名称来区分

药品商标：

  • 有些企业出于对品牌及药品的保护，会把药品的商品名称同时作为商标去注册


从药品包装上字体大小，显眼程度来看：通用名称 > 商品名称

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全球知名药企：

  1. 辉瑞（Pfizer）：总部位于美国，是全球最大的制药公司之一，涉及多个领域，包括生物制品、化学制剂、疫苗等。
  2. 诺华（Novartis）：总部位于瑞士，是全球领先的制药公司之一，业务涉及制药、眼科、生物医学等多个领域。
  3. 罗氏（Roche）：总部位于瑞士，是一家综合性的医药与诊断公司，致力于癌症、免疫学、传染病等领域的研发。
  4. 葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）：总部位于英国，是全球最大的制药公司之一，专注于医疗保健和制药领域。
  5. 阿斯利康（AstraZeneca）：总部位于英国和瑞典，是一家全球性的制药公司，专注于心脑血管、肿瘤、代谢性疾病等领域。
  6. 默沙东（MSD）：美国制药公司，公司在美国与加拿大称为默克（Merck），其他地区称为默沙东（MSD），产品线涵盖肿瘤、免疫、心血管、传染病等多个领域。
  7. 强生（Johnson & Johnson）：总部位于美国，是一家跨国医疗设备、诊断和制药公司，业务涵盖医疗、制药和消费品。
  8. 拜耳（Bayer）： 总部位于德国，是一家全球性的综合性公司，业务涉及医药、农业和高级材料。
  9. 艾伯维（AbbVie）：美国制药公司，产品线涵盖肿瘤、免疫、神经、消化系统等多个领域。


参考

医学
本文由作者按照 CC BY 4.0 进行授权